Determinar cómo el sistema sensorial afecta el metabolismo
Título del proyecto: Identificación de circuitos neuronales sensoriales que controlan trastornos metabólicos
Institución: Centro Médico Cedars-Sinai
Publicaciones del proyecto Pathway: 1
Se mudó de la Universidad de California, Berkeley al Centro Médico Cedars-Sinai para comenzar su primer puesto como profesor independiente como profesor asistente en 2016.
Principales logros:
Nuestros esfuerzos por identificar los reguladores periféricos y centrales de la salud metabólica han llevado al descubrimiento de dos neurocircuitos importantes y no caracterizados en la obesidad y la diabetes. En primer lugar, evidenciamos un factor circulante secretado por fibras sensoriales en las vísceras involucradas en la salud metabólica. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) se eleva en caso de desequilibrio metabólico, como en la obesidad y la diabetes. Nuestros resultados indican que la reducción de los niveles de CGRP es beneficiosa para mejorar la secreción de insulina en estas afecciones y mejorar la homeostasis de la glucosa y la pérdida de peso en la obesidad y la diabetes.
En segundo lugar, pudimos demostrar que los estímulos olfativos desempeñan un papel en el equilibrio energético. Mediante la manipulación genética de las neuronas olfativas, diseñamos animales con una percepción olfativa reducida utilizando el método de ablación genética del receptor de la toxina de la difteria, lo que hizo que estos animales fueran resistentes a la obesidad inducida por la dieta. Curiosamente, estos animales presentaron un mayor gasto energético al perder neuronas olfativas. Además, la pérdida aguda de la percepción del olfato después del inicio de la obesidad no solo anuló un mayor aumento de peso, sino que mejoró la masa grasa y la resistencia a la insulina.
Por el contrario, la ablación condicional del receptor IGF1 en las OSN mejora la agudeza olfativa en ratones y conduce a un aumento de la adiposidad y la resistencia a la insulina. Estos hallazgos revelan una nueva función bidireccional del sistema olfativo en el control de la homeostasis energética en respuesta a señales sensoriales y hormonales. Este trabajo me ayudó a obtener una prestigiosa nominación para el premio HelDi en 2017 y a firmar un acuerdo de investigación colaborativa con Teva Pharmaceutical Industries en 2016.
Declaración de impacto:
Los medicamentos para la diabetes funcionan principalmente reduciendo los niveles de glucosa en la sangre. En este trabajo proponemos un nuevo enfoque para atacar la diabetes. Las neuronas sensoriales, que hemos demostrado que desempeñan un papel fundamental en las enfermedades metabólicas, pueden ser atacadas específicamente por una gran variedad de moléculas naturales y sintéticas, abriendo así el camino hacia el descubrimiento de tratamientos más seguros, incluidos mejores secretagogos y sensibilizadores de la insulina. Estamos adaptando y desarrollando sistemas específicos para tejidos y células para identificar eventos de comunicación celular que son responsables de la diabetes en un modelo mamífero genéticamente manejable, en el que los fenotipos y las curas de la enfermedad se pueden aplicar a los seres humanos.
El premio Pathway me ha dado voz en un nuevo campo de estudio y me permite introducir un nuevo ángulo en los enfoques clásicos que se han aplicado al estudio de la diabetes. Sin el premio Pathway, habría sido casi imposible para un joven investigador como yo proponer y llevar adelante este tipo de investigación. Al principio, mis estudios posdoctorales se dedicaron al estudio de neuronas sensoriales específicas que controlan el envejecimiento en modelos de invertebrados, y luego evolucionaron hacia el estudio de estas mismas neuronas en el declive metabólico dependiente de la edad en ratones.
Recibir este premio me ha proporcionado el reconocimiento de mis colegas y el apoyo financiero necesarios para dedicarme por completo al estudio del metabolismo de los ratones en el contexto de la diabetes y la obesidad. Mi investigación sobre los sistemas olfativos y neuronales está proporcionando un nuevo nivel de comprensión de las neuronas que modulan la homeostasis energética en el cerebro y en la periferia y conduce a importantes vías terapéuticas para tratar las enfermedades metabólicas.
