Definición de los mecanismos moleculares de la homeostasis intestinal
Título del proyecto: Enfoque sistémico para definir la regulación genética de la fisiología intestinal y la microbiota intestinal en la obesidad inducida por la dieta
Institución: Universidad de Cornell
Publicaciones del proyecto Pathway: 2
Ha establecido tres nuevas colaboraciones con investigadores de otras instituciones
Principales logros:
Desde que comencé a recibir el premio Pathway en 2016, mi laboratorio ha: (1) definido el panorama de microARN en varios tipos de células funcionalmente distintos del epitelio del intestino delgado, (2) determinado la sensibilidad de los microARN en estos tipos de células a los microbios intestinales y a la dieta alta en grasas (HFD), y (3) identificado microARN específicos que pueden desempeñar un papel importante en la homeostasis de las células madre intestinales (ISC), que es fundamental para la fisiología intestinal adecuada y el equilibrio metabólico.
Nuestro trabajo muestra que solo un puñado de microARN se alteran significativamente por la presencia de microbios intestinales o por la HFD en las células enteroendocrinas del intestino delgado (EEC), que son fundamentales para el equilibrio metabólico. Basándonos en las funciones conocidas de algunos de estos microARN en las células beta pancreáticas, planteamos la hipótesis de que pueden regular la secreción de hormonas intestinales de las EEC. También determinamos que los microARN en las ISC son, con diferencia, los más sensibles a la presencia microbiana intestinal o la HFD en comparación con los otros tipos de células del epitelio intestinal que analizamos. Se ha demostrado que tanto la colonización microbiana como la HFD mejoran la proliferación epitelial intestinal. Planteamos la hipótesis de que este efecto puede estar mediado, al menos en parte, por microARN de ISC sensibles a los microbios y a la HFD. Realizamos estudios de pérdida de función en enteroides 3D (a veces denominados "miniintestinos en una placa") y demostramos que dos microARN de ISC específicos controlan tanto la proliferación de enteroides como la diferenciación de EEC. Los resultados preliminares de estudios de deleción genética in vivo confirman estos resultados y brindan más respaldo a la idea de que estos microARN son reguladores críticos de la homeostasis intestinal.
Declaración de impacto:
El premio Pathway ha sido fundamental para mi ciencia y mi carrera. Desde el punto de vista científico, Pathway me permite expresar cierta libertad creativa y utilizar una estrategia altamente multidisciplinaria para ampliar los límites del conocimiento científico en un área de investigación que considero fundamental para comprender y potencialmente curar la diabetes. El intestino ha surgido como un órgano extremadamente importante en la etiología de la diabetes. La tasa de remisión asociada con la cirugía bariátrica, que parece producir cambios metabólicos positivos e inmediatos en gran parte debido a alteraciones en la fisiología intestinal, así como la metformina, cuyo mecanismo de acción principal se ha localizado en el intestino inferior, coloca al intestino directamente en el centro de los esfuerzos para desarrollar terapias moleculares novedosas e incluso más efectivas. Es fundamental que profundicemos para comprender las redes reguladoras que ayudan a mantener la homeostasis intestinal, en particular frente a una amplia gama de estímulos ambientales en constante cambio, incluidos nutrientes, microbios, infecciones patógenas, etc. Mi proyecto encaja perfectamente en este espacio y probablemente no habría sido financiado por mecanismos más tradicionales.
En lo que respecta a mi carrera, Pathway ha sido una gran ayuda. La financiación y la ciencia que se está desarrollando como resultado de ello han dado lugar a varios seminarios por invitación en todo el país y a conferencias en congresos científicos internacionales. Estoy agradecido por el papel sustancial que Pathway ha desempeñado durante el último año y medio en el fortalecimiento de nuestro programa de investigación, y espero que siga siendo así en los próximos tres años y medio.
