Analizando cómo el cerebro controla la obesidad
Título del proyecto: Desconstrucción de la diabetes tipo 2 mediante el uso de perfiles ómicos multitejidos de alta densidad a nivel del genoma
Institución: Universidad de Michigan
Publicaciones del proyecto Pathway: 4
Se trasladó de los Institutos Nacionales de Salud a la Universidad de Michigan para comenzar su primer puesto como profesor independiente como profesor asistente a finales de 2014.
Principales logros:
La gran mayoría de las asociaciones genéticas con el riesgo de diabetes tipo 2 se producen en regiones no codificantes del ADN, lo que deja muchas preguntas sin respuesta: cuál es el gen diana; qué dirección del efecto (regulación al alza o a la baja del gen diana) tiene el alelo de riesgo de diabetes; qué tejido podría ser relevante; cuáles de las muchas mutaciones son importantes; y cuáles son los reguladores ascendentes que median el efecto regulador. Para abordar estas preguntas, realizamos estudios en biopsias de músculo esquelético humano (Scott et al. Nature Communications, 2016) y muestras de islotes cadavéricos (Varshney et al. PNAS, 2017). Los enfoques computacionales integradores nos permitieron identificar los genes diana y la dirección del efecto del alelo de riesgo. Nuestros estudios han identificado múltiples patrones sorprendentes de reguladores genéticos de expresión génica ascendente para la diabetes tipo 2. Por ejemplo, hemos propuesto una nueva conexión entre una variación rara de codificación en el factor de transcripción maestro de los islotes RFX6 (donde las mutaciones del dominio de unión al ADN dan lugar al síndrome de Mitchell-Riley, caracterizado por diabetes neonatal) y una variación común no codificante en múltiples sitios diana para este factor de transcripción (que demostramos que están vinculados a la diabetes tipo 2). En conjunto, estos resultados sugieren que una gramática reguladora confluente de RFX desempeña un papel importante en el componente genético de la predisposición a la diabetes tipo 2. Creo que esta gramática reguladora novedosa y críptica de la diabetes tipo 2 formará la base para muchos estudios futuros de alto impacto.
Declaración de impacto:
La investigación sobre la diabetes es de gran importancia para mí por varias razones. En primer lugar, hay una firma genética de diabetes tipo 2 en mi familia, por lo que me siento personalmente motivado a hacer descubrimientos. En segundo lugar, es emocionante estar en una posición que me permite que mi trabajo pueda contribuir potencialmente a la solución de un importante problema de salud que afecta a millones de personas. En tercer lugar, la diabetes es un problema genético/genómico increíblemente complicado que despierta mis intereses científicos y, por lo tanto, me mantiene despierto hasta muy tarde por la noche. Tengo la suerte de dedicar mi tiempo a trabajar en un tema tan estimulante e importante.
La cohorte de beneficiarios del premio Pathway es verdaderamente impresionante y me siento honrado de ser parte de este grupo. Creo que mi investigación proporcionará los vínculos críticos entre las asociaciones genéticas y los genes objetivo. De cara al futuro, los enfoques de análisis y elaboración de perfiles biológicos de alto rendimiento respaldados por mi premio Pathway estarán estrechamente vinculados al diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de enfermedades y, por lo tanto, tendrán una enorme influencia en la medicina.
Recibir un generoso premio Pathway fue un momento decisivo para mi carrera. La financiación me ha permitido conseguir un puesto en una universidad de primer nivel, crear un laboratorio sólido y centrarme en cuestiones de investigación importantes. Tengo los recursos para contratar a personas talentosas, realizar estudios de alto impacto y, lo que es más importante, recibir la tutoría de las personas más respetadas en el campo. Esto es especialmente importante para un científico en etapa inicial como yo, para quien la tutoría y la colaboración son fundamentales para el éxito. Ya he establecido nuevas colaboraciones con líderes de alto nivel de la comunidad que han producido datos piloto sólidos. El premio Pathway debería posicionarme bien para hacer una contribución a largo plazo en la investigación de la diabetes.
