Aplicación de enfoques novedosos para desarrollar medicamentos contra la diabetes nuevos y más eficaces
Título del proyecto: Caminos hacia una cura: perspectivas novedosas e innovadoras sobre la señalización y regulación de la insulina mediante espectroscopia de RMN
Institución: Universidad de Arizona
Publicaciones del proyecto Pathway: 5
Ha impartido 16 conferencias invitadas relacionadas con su Proyecto Pathway
Principales logros:
Estamos llevando a cabo un ambicioso esfuerzo para caracterizar exhaustivamente dos de los reguladores clave de la vía de la insulina, llamados proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) y proteína fosfatasa 1 (PP1), con el fin de identificar posibles nuevas terapias para la diabetes. Para ello, estamos utilizando una combinación de indicadores químicos, ensayos enzimáticos y biofísica para estudiar la actividad y la inhibición que, en conjunto, nos están permitiendo entender cómo estas enzimas logran su plena funcionalidad. Inesperadamente, estos descubrimientos están revelando enfoques completamente nuevos para inhibir PTP1B y PP1 y nuevos mecanismos por los cuales los inhibidores pueden dirigirse a las enzimas, ambos fundamentales para desarrollar tratamientos potentes para la diabetes. Estos nuevos datos no solo tendrán un gran impacto en nuestra capacidad para curar la diabetes, sino que son nuevos descubrimientos clave para los campos de la enzimología y la biología en general.
En concreto, hemos demostrado que los inhibidores de moléculas pequeñas se unen a las regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) de las proteínas y alteran la actividad de una proteína; es decir, así es precisamente como el inhibidor MSI-1436 inhibe la actividad de PTP1B. Este es un descubrimiento clave, ya que se estima que el 30% del proteoma consiste en IDR. Lo más interesante es que también hemos descubierto recientemente que diferentes escalas de tiempo de movimiento son fundamentales para la función y la actividad de PTP1B. En concreto, llevamos a cabo un esfuerzo experimental de gran envergadura que demostró que, mientras que los movimientos lentos impulsan la química del sitio activo de PTP1B, los movimientos a escala de tiempo más rápida permiten su regulación alostérica. Este trabajo está transformando nuestra comprensión del papel de los movimientos de las proteínas en la función enzimática. Más importante aún, estos nuevos conocimientos se están aprovechando ahora para el diseño específico de fármacos para tratar la diabetes.
Declaración de impacto:
Mi abuela sufrió múltiples complicaciones de la diabetes, incluida la pérdida de sus pies, antes de morir. Pienso en esto a diario, ya que mi madre y yo también corremos riesgo. Es por esta razón que he combinado mi preocupación por la diabetes con mi interés de larga data en comprender cómo funcionan las enzimas. Es decir, estudio las enzimas que desempeñan un papel central en la diabetes con el objetivo de hacer nuevos descubrimientos sobre cómo funcionan y luego aprovechar estos datos para desarrollar nuevas curas para esta enfermedad. Las enzimas se pueden inhibir utilizando múltiples rutas. La más común es bloquear sus sitios activos, comparable a tirar una llave inglesa a un motor. Esto funciona bien cuando el sitio activo de la enzima es único; en este caso, se pueden diseñar moléculas altamente selectivas que encajen solo en este sitio. El problema es que esto no funciona para muchas clases de enzimas porque a menudo tienen sitios activos similares (es decir, tienen el mismo "motor"). En las últimas décadas, los inhibidores alostéricos han demostrado que pueden superar este problema, ya que se unen fuera del sitio activo (es decir, fuera del motor) en bolsillos que son únicos. Nuestro trabajo, financiado por el premio Pathway, se centra en la identificación de estos nuevos sitios alostéricos dentro de las enzimas esenciales que controlan la vía de señalización de la insulina. Fundamentalmente, nuestros estudios están permitiendo ahora, por primera vez, el diseño racional de inhibidores alostéricos específicos que conducirán a tratamientos completamente nuevos para esta enfermedad.
Este trabajo está teniendo un profundo impacto en mi carrera, ya que la ciencia tiene impacto no solo en la diabetes sino en la biología en general, y también en mí personalmente, ya que sé que este trabajo, junto con el de otros becarios, conducirá a una cura para esta devastadora enfermedad.
